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武汉病毒研究所发现为何蝙蝠带有多种病毒却不生病

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在人类历史上,病毒所致的传染病接连发生。但是这些致命病毒对同样是哺乳动物的蝙蝠来说却影响极低,在这一点上,蝙蝠简直是一类“超级哺乳动物”——蝙蝠体内携带高致病性病毒,比如:埃博拉病毒、马尔堡病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒和SARS病毒等,却并无疾病症状出现。 

武汉病毒研究所发现为何蝙蝠带有多种病毒却不生病

在人类和其他哺乳动物中,如果免疫系统对病原体和其他致病病毒的反应过度,可能引发严重疾病。 例如,抗病毒免疫信号通路——STING通路——的激活与严重的自身免疫性疾病有关。

中国科学院武汉病毒研究所的科学家发现,在蝙蝠中,STING通路处于受抑制的状态,得益于此,蝙蝠对病毒既有足够的抵抗力,又不会引发过度免疫反应。细胞胞质中存在的游离 DNA常被宿主的固有免疫系统当做潜在的危险信号。 病毒和细菌来源的病原 dsDNA 以及自身 DNA 都能诱导干扰素以及其他炎症因子的产生,胞质中过度积累的未消化完全的宿主 DNA 则会诱发自身免疫反应。

DNA 感受器(DNA sensor)是宿主感受 DNA 和免疫防御的桥梁。STING (stimulator of interferon genes,STING,干扰素刺激基因)是多种 DNA 感受通路下游的关键的接头分子。胞质中的 DNA可通过 DNA 感受器激活 STING,再激活干扰素和其他细胞因子,进而启动机体的免疫反应。STING在感受胞质 DNA 和免疫防御方面起着重要的信号传递作用,对于固有免疫和适应性免疫启动具有重要作用。

在蝙蝠中,除了病毒感染产生的胞质DNA外,蝙蝠飞行生活的代谢需求也会导致DNA损伤,并将自身DNA释放到细胞质中。然而,蝙蝠是否有独特的DNA感受/防御机制,以平衡高水平的细胞质DNA,仍然是一个悬而未决的问题。

这项研究表明,蝙蝠的干扰素活性通路存在某种程度的减弱,这是由于STING蛋白中高度保守的丝氨酸突变所致。如果逆转这种突变,干扰素活性通路会被激活,并抑制病毒活动。

武汉病毒研究所发现为何蝙蝠带有多种病毒却不生病

蝙蝠是多种病毒的宿主。在人类等哺乳动物中,感染源性的细胞质DNA可增强DNA感受能力,强烈激活干扰素信号。这项研究表明,在蝙蝠中,依赖于STING信号的干扰素活性通路受到了抑制。这是由于DNA感受器STING蛋白上的丝氨酸位点失活所致。这类丝氨酸位点在进化中高度保守,具有重要功能。

来源:Cell Host & Microbe

在目前所发现的胞质 DNA 感受器中,cGAS 是一类普遍存在的必需的 DNA 感受器,受 DNA 刺激后能够产生环 GMP-AMP (cGAMP),进而结合并激活 IFN 基因的刺激因子 STING,STING 被激活后能够招募 TBK1 蛋白并与之结合,随后导致 STING 和 IRF3 被 TBK1 磷酸化,最终触发 I 类 IFN 的生成。如果 STING 的磷酸化位点(丝氨酸358或丝氨酸366)突变为丙氨酸,则能显著削弱其对下游干扰素的激活能力。

在这项研究中,蝙蝠细胞中的 STING 通路活性减弱,但尚未完全失活。论文通讯作者之一周鹏说,“蝙蝠和携带的病原体之间存在某种平衡。为了保持这种平衡,蝙蝠体内的某些信号机制可能已经进化为抑制状态。”这项发现帮助研究人员了解了蝙蝠是如何对免疫系统进行微调,进而达到有效对抗病毒的目的。

作者认为,蝙蝠免疫系统防御策略的进化也许与蝙蝠的生物学特征密切相关:会飞的哺乳动物、寿命长、多种病毒的宿主。为了适应飞行,蝙蝠的先天性免疫和 DNA 损伤修复基因可能会出现正向选择,导致某些抗病毒通路(STING通路,干扰素通路等)活性被改变,进而使得蝙蝠成为良好的病毒宿主并与之平衡共处。之前,有报道证明了其他 DNA 感受器(如TLR9、IFI16和AIM2)在蝙蝠中也有独特的变化,这些发现能帮助人们更好地认识蝙蝠生物学特征的独特之处。

这项研究中所使用的蝙蝠样本是在中国咸宁的太乙洞里捕获的大卫鼠耳蝠(Myotis davidii)和中华菊头蝠(Rhinolophus sinicus),以及澳大利亚南部昆士兰州捕获的中央狐蝠(Pteropus alecto)。

参考文献:

Jiazheng Xie, et. al., Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats.Xie et al., 2018, Cell Host & Microbe 23, 1–5

丁亮 等,新型胞质 DNA 感受通路:cGAS-STING 的研究进展。生物化学与生物物理进展,2014, 41(9): 830~838

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